Understanding P-value from CAFE results

CAFE (Computational Analysis of gene Family Evolution) 프로그램은 gene family 크기의 진화 과정을 확률모델을 활용하여 예측하는 프로그램이다. Gene family의 크기의 진화를 예측하는 것인 만큼, 이 진화 과정에서의 이벤트는 gene family의 Expansion, Contraction으로 구분되고, gene family 규모의 변화가 짧은 시간에 큰 폭으로 이루어진 경우, rapidly evolving gene family로 분류된다.

 

Gene family의 expansion, contraction은 영문 뜻과 동일하게 gene family의 규모의 확장, 축소를 의미한다. Gene family 의 규모(size)는 gene family에 속한 gene 의 갯수이며, 조상 종에서 자손 종으로 진화함에 따라 gene family에 속하는 gene 갯수 변화에 따라 그 규모가 커진 경우 expansion, 작아진 경우 contraction 이라고 정의된다.

 

현재 종에 존재하는 gene 정보를 토대로 만들어진 gene family 정보와 각 branch 에 해당하는 진화적 거리 정보를 포함하는 tree를 본 프로그램에 input 으로 넣어주면 CAFE 에서 사용하는 Birth-death process 모델을 통해 ancestor 상에서의 gene family size 예측이 이루어지고, 이 모델 예측 결과에 대해 각 gene family 별로 p-value 를 계산하게 된다. 이 단계에서 계산된 p-value는 인풋으로 입력한 현재 종에서의 gene family 에 속하는 gene 갯수에 대해 model 의 예측 결과로 얻어진 조상 종에서의 gene family size 예측 결과로부터 얻어지는데, 조상종 간의 gene family size 에 variance 가 클 수록 작은 p-value 을 갖게 된다. 따라서 낮은 p-value를 가지는 gene family에 대해 진화 과정중 특정 branch 상에서 자연선택이나, 유전체 상에서 발생할 수 있는 다양한 구조변이 (duplication, deletion 등)에 따른 gene family expansion, 혹은 contraction 이 발생했음을 유추할 수 있다.

 

앞서 확인된 small p-value 를 가지는 gene family는 "rapidly evolving gene family" 라고 분류되고 (default p-value threshold: 0.01), CAFE 는 tree 상에서 어떤 branch 상에서 rapidly evolving expansion / contraction 이 발생하는지 추가로 확인하는 작업을 수행한다.

프로그램이 제공하는 방식은 1. viterbi, 2. branch cutting, 3. likelihood ratio test 로 세 가지이고 각각의 원리는 다음과 같다.

1. Viterbi: 모든 branch 에 대해 parent node - child node 간의 transition 에 대한 p-value 를 계산하고, 이 중 낮은 p-value 를 가지는 branch 가 해당 Gene family 의 overall p-value 를 낮게 만든 unusually large changes 가 발생한 branch 라고 할 수 있다.
2. Branch cutting: overall p-value 가 일정 수준 이하로 낮게 나왔을 때, 그만큼의 p-value 감소를 야기한 branch 를 잘라낸 뒤 overall p-value 를 branch-cut tree 에 대해서 구하면 p-value 값이 증가 할 것을 예측할 수 있다. 모든 branch에 대해 branch-cut tree 에 대한 p-value 를 계산하여 cutting 이후에 구해진 p-value 가 기존의 overall p-value에 비해 높은 수준 증가한 경우, 해당 cut 된 branch 에 의해 low p-value 가 얻어졌다는 판단을 하는 방식이다.
3. Likelihood ratio test: (라는 방식이 있다는데 풀어서 설명할 만큼 이해하지 못했다.)

위의 세 방식 중 프로그램 내부적으로 설정된 기본값은 viterbi 방식이다.

 

References

1. CAFE 프로그램 논문

https://academic.oup.com/bioinformatics/article/22/10/1269/237347

CAFE: a computational tool for the study of gene family evolution

2. CAFE 프로그램에서 사용된 Birth and death process 를 활용한 gene family evolution model 
https://genome.cshlp.org/content/15/8/1153.short

Estimating the tempo and mode of gene family evolution from comparative genomic data

3. cafe manual in pdf (github)

https://github.com/hahnlab/CAFE/blob/master/docs/cafe_manual.pdf

GitHub - hahnlab/CAFE: Analyze changes in gene family size and provide a statistical foundation for evolutionary inferences.

4. CAFE original github

https://github.com/hahnlab/CAFE

GitHub - hahnlab/CAFE: Analyze changes in gene family size and provide a statistical foundation for evolutionary inferences.

5. CAFE v5 github

https://github.com/hahnlab/CAFE5

GitHub - hahnlab/CAFE5: Version 5 of the CAFE phylogenetics software

(어차피 다 연결될 깃헙을 따로 올려둘 필요가 있나.. 하는 생각을 잠깐..)